A NAIT a nemzetközi orvosi irodalomban használt rövidítés, amely a neonatális allo-immun thrombocytopenia szavak kezdőbetűiből képzett műszó.
A magzati (fötális) és újszülöttkori (neonatális) alloimmun thrombocytopenia (fetal & neonatal alloimmune thrombocytopenia, FNAIT vagy NAIT) a magzatok és újszülöttek betegsége, amely a vérlemezkeszám csökkenésével (thrombocytopeniá-val) jár. Az újszülöttek hozzávetőleg 1 ezrelékében találkozunk NAIT-tal. A súlyos NAIT legnagyobb veszélye az agyvérzés, amely 10%-ban magzati/újszülöttkori halálhoz vagy 20%-ban tartós idegrendszeri károsodáshoz vezet.
A NAIT oka és kialakulása
A betegség azáltal jön létre, hogy az anyában a terhesség alatt képződött ellenanyagok (antitestek) átjutnak a lepényen és a magzati vérlemezkékhez kötődnek. A kötődés következtében ezeket a vérlemezkéket a magzat (reticulo-endotheliális) immunrendszere elpusztítja, így a vérkeringésben csak kevés thrombocyta marad (thrombocytopenia), ami a vérzékenység kockázatát fokozza.
Az anyai ellenanyag képződés azért jön létre, mert a magzati vérlemezkék felszínén olyan antigének (human platelet antigen, HPA) vannak jelen, amelyeket a magzat az apától örökölt. Miután a magzati vérlemezkék átjutnak az anya vérkeringésébe, az anya immunrendszere idegennek ismeri fel a HPA-t és antitesteket termel ellene. A magzati vérlemezkéken apai HLA-antigének (egyedre jellemző human leukocyta antigének) is megjelennek, ezért az anya anti-HLA antitestet is termelhet, ami ugyancsak magzati thrombocytopeniához vezethet (6).
A thrombocyták sejthártyáján lévő számos HPA antigén közül 80%-ban a HPA-1 nevű antigénhez kötődnek az anyai antitestek NAIT esetén. A férfiak 75%-a a HPA-1a antigént homozigóta (HPA-1a/1a) és 25%-a heterozigóta (HPA-1a/1b) formában hordozza, ugyanakkor a nők 2%-ában hiányoznak ezek az antigének és helyettük HPA-1b/1b antigéneket hordoznak. Ritkán a HPA inkompatibilitás (antigének közötti összeférhetetlenség) más thrombocyta antigéneket (például HPA-5) érint.
A NAIT hasonlóságot mutat az autoimmun thrombocytopeniához (ITP), amely esetén az anya a saját vérlemezkéinek antigénjeit idegennek ismeri fel, és ellenük termel ellenanyagokat. Ezek az antitestek az esetek egy részében átjutnak a magzatba, és hozzákötődnek a thrombocyták sejthártyájához, ami a vérlemezkék pusztulását eredményezi. A NAIT viszont annyiban tér el az ITP-től, hogy a magzati thrombocytopenia a terhesség alatt korábban és súlyosabb formában jelentkezik (14). Továbbá, az ITP-ben szenvedő anyákban az újszülöttkori thrombocytopenia csak 10%-ban fordul elő és az agyvérzés pedig 1-2%-ban (11).
Ha egy HPA-1b/1b nő partnere egy HPA-1a/1a vagy HPA-1a/1b férfi, akkor a magzatuk, aki HPA-1a antigént örökölt, veszélyeztetett, mert az anya felismeri a számára „idegen” HPA antigént és antitesteket termel ellene. Tapasztalat szerint a veszélyeztetettek 10%-ában következik be ellenanyag termelés, és így az újszülötteknek csak 1 ezrelékben alakul ki NAIT. Az ellenanyag termelés mértéke azonban – amely az anya immunműködésétől függ – nincs közvetlen összefüggésben a magzati károsodással (9).
Jóllehet, a magzati vérlemezkéken lévő, különféle antigének ellen irányuló anyai antitestek mind kiválthatnak thrombocytopeniát, de az agyvérzés azonos súlyosságú thrombocytopenia mellett nem minden esetben alakul ki. Állatkísérletekben kimutatták, hogy csak a β3-integrin ellenes antitestek által kiváltott thrombocytopenia esetén jön létre magzati agyvérzés, mert ezek az antitestek mind a kapilláris erek endothelsejtjeit, mind a kapilláris érképződés folyamatát károsítják az agyban és a retinában (10). Legújabb kutatás szerint a HPA-1a antigénnek csak egyik altípusa ellen irányuló antitestek felelősek az agyvérzésért (anti-αv-β3-integrin antitestek), amelyek a thrombocytopenia kiváltásán túl az endothelsejtekben apoptosist (sejtpusztulást) idéznek elő (8).
A NAIT tünetei
Az újszülöttek thrombocytopeniája leggyakrabban enyhe és többnyire tünetmentes, ezért kezelésre nem szorulnak. Súlyos esetekben viszont vérzéses szövődmények, mint pontszerű bőrvérzések (petechia) mutatkoznak az újszülöttön már a megszüléskor vagy az azt követő néhány órában. A születéskor észlelt vérlemezkeszám az élet első napjaiban tovább csökkenhet, ezért a vérzékenység ilyen esetben csak később mutatkozik. A NAIT legsúlyosabb kockázata az agyvérzés és az ún. középidős (13-23. hetes) spontán vetélés. Ennek következtében a magzatok 20%-ában alakul ki méhen belüli elhalás vagy tartós idegrendszeri következményekkel járó agyvérzés. Az agyvérzés az újszülöttek egyharmadában végzetes kimenetelű. A NAIT a következő terhességet 80-90%-ban érinti, és minden egyes terhességben egyre súlyosabb formában jelentkezik.
A NAIT diagnózisa
A NAIT diagnózisát az anyai és apai vérlemezke-antigének (például HPA-1, HPA-2, HPA-5, stb.) fenotipizálása és az anyai szérum anti-thrombocyta antitestekre történő szűrése biztosítja (5). Ezt a vizsgálatot kiegészíti még az anyai és apai vérből végzett thrombocyta genotipizálás (például HPA-1a/1a, HPA-5a/5b) elvégzése. A NAIT által érintett újszülöttekben a thrombocytaszám típusosan 20 G/l alatt szokott lenni, ha ennél magasabb, akkor az inkább anyai ITP- lehetőségére utal, amelyet célszerű zárni. Az újszülöttek kezelését illetően a NAIT és az anyai ITP okozta thrombocytopenia elkülönítésének nincs nagy jelentősége, de az anya következő terhességének gondozása vonatkozásában ez már fontos. A thrombocyta ellenes antitestek kimutatására többféle eljárás áll rendelkezésre, úgymint a flowcytometria analízis, ELISA, passzív hemagglutináció, általában azonban a thrombocyta antigének monoklonális antitest immobilizáció vizsgálatot (MAIPA) vagy újabban a BBA-t (bead-based assay) használják (1-3).
A NAIT szűrése
A teljes népességre vonatkozó, terhesség alatt végzett szűrést, azaz a párok genotípusának meghatározását, valamint HPA összeférhetetlenség esetén az immunizáció szűrését egyetlen országban sem végzik, holott az anyától és az apától vett vérmintából diagnosztizálható a HPA antigén konstelláció, azaz a veszélyeztetettek csoportja. A szűrőprogram bevezetése mai tudásunk szerint nem lenne hatékony, mert a szűréssel elkülönített, fokozott kockázatú terhesek csoportjában a NAIT ritkán és a következményes agyvérzés még ritkábban alakul ki, továbbá nem ismert olyan faktor, amely előre jelezné a magzati agyvérzés kialakulását az adott antitest hordozóban. Következésképpen a terhesek legnagyobb részének profilaktikus kezelése, amely rendkívül drága és nem kockázatmentes, legtöbbször szükségtelen lenne.
—–Ha mégis elvégeznék a HPA antigének és anti-HPA antitestek szűrését az első terhesség alatt, akkor az elkülönített magas kockázatú terhesek magzati agyvérzést megelőző kezelése sem teljesen megoldott. A szűrés elvégzése azonban célszerű azoknál a pároknál, akik a magzatukat a terhesség középső harmadában vesztették el, vagy halvaszülés történt, vagy előző gyermeküknél születést követően thrombocytopenia, agyvérzés, ill. idegrendszeri károsodás jelentkezett (7). Ilyenkor a szűrés és a kezelés már költséghatékony. További kutatások szükségesek ahhoz, hogy az első terhességben is bevezethető legyen a szűrés és a magzati thrombocytopenia mértéke nyomon követhető legyen veszélytelen nem-invazív eljárással.
A NAIT kezelése terhesség alatt
Azon terheseknek számára, akiknek korábbi terhességük NAIT-tal szövődött, több kezelési lehetőség áll rendelkezésre a magzati kockázat csökkentése érdekében. Ilyen a sorozatos, hasfalon keresztül történő köldökzsinórvér vétel és az ebből vizsgált magzati thrombocytopenia mértékétől függő méhen belüli transzfúziók adása. Ennek az eljárásnak viszonylag gyakori és súlyos szövődményei lehetnek, ezért ma már a világon egyre kevésbé végzik. A másik eljárás a heti gyakorisággal adott intravénás immunglobulin, amelyet kortikoszteroiddal lehet kiegészíteni.
Ennek a kezelésnek a hatékonyságát úgy lehet lemérni, hogy a terhesség 32. hetében hasfalon keresztül vett köldökzsinórvér mintából meghatározzák a vérlemezkeszámot, és ettől függően változatlan vagy emelt adagban folytatják az immunglobulin kezelést. Az invazív eljárás említett magas magzati kockázatai miatt ma már eltekintenek ettől a vérvételtől, és helyette a 32. héttől az immunglobulin adagot inkább kétszeresére emelik (9, 11). Mindenesetre, az optimális profilaktikus kezelés még nem kiforrott, de az első vonalbeli kezelésként az immunglobulin adását ajánlják (13).
Nincs elfogadott kezelési protokoll arról, mikor kell kezdeni a kezelést és milyen adaggal vagy milyen kombinációban szükséges a gyógyszereket adni. Általában az intravénás immunglobulin adását 1g/kg/hét adagban javasolják a 16-28. vagy a 20-30. héttől kezdődően, de súlyos esetekben már a 14. héttől is adható, és a 32. héttől célszerű kiegészíteni 0,5 mg/kg/nap prednizolon adaggal. Kellő adatok hiányában ma még nincs bizonyíték arra, hogy a kortikoszteroid kiegészítés valóban javítja-e a magzati kilátásokat. Mindenesetre, az immunglobulin kezeléssel kísérletes adatok szerint gátolni lehet nemcsak a thrombocytopenia kialakulását, hanem az agyban a kapillárisok és endothelsejtek károsodását is, amelyek együtt okozzák az agyvérzést (10). Hangsúlyozni kell azonban, hogy magának az immunglobulin és kortikoszteroid kezelésnek is lehetnek szövődményei.
NAIT kezelése újszülötteknél
A NAIT újszülöttekben a thrombocytopenia az élet első napjaiban súlyosbodhat, utána általában fokozatosan, 4-6 hét alatt teljesen megszűnik az anyai antitestek kiürülése következtében. Az újszülöttön a megszületés után sokszor azonnal láthatóak a pontszerű bőrvérzések vagy a következő napokban alakulnak ki a thrombocytopenia elmélyülése következtében. Az agyvérzés bekövetkezhet a terhesség alatt bármikor, vagy a szülés folyamán és az azt követő napokban is. A súlyosan thrombocytopeniás (thrombocytaszám vérzékenység, elsősorban az agyvérzés kockázata miatt mielőbb emelni kell a thrombocytaszámot thrombocyta transzfúzióval a prednizolon, illetve immunglobulin kezelés mellett. Az anti-HPA-1a ellenanyaggal bíró anya gyermekének csak HPA-1a negatív antigenitású thrombocyta adható a vérzékenység megszüntetésére (4).
Ezek a cikkek is a témához kapcsolódnak:
– A gyermekkori agyvérzés tünetei
– Gyerekeknél is egyre gyakoribb a stroke
– Vércsoport-összeférhetetlenség
Szakirodalom
1. Chong W, Turro E, Metcalfe P et al.: A multicenter validation of recombinant β3 integrin-coupled beads to detect human platelet antigen-1 alloantibodies in 498 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion. 2015 Nov;55(11):2742-51. doi: 10.1111/trf.13222. Epub 2015 Jul 14.
2. Cooper N, Bein G, Heidinger K: A bead-based assay in the work-up of suspected platelet alloimmunization. Transfusion. 2016 Jan;56(1):115-8. doi: 10.1111/trf.13351. Epub 2015 Nov 6.
3. Hayashi T, F Hiraya: Advances in alloimmune thrombocytopenia: perspectives on current concepts of human platelet antigens, antibody detection strategies, and genotyping. Blood Transfus. 2015 Jul; 13(3): 380–390.
4. Roback JD et al.: eds. (2008). Technical manual (16th ed.). Bethesda, Md.: American Association of Blood Banks (AABB). ISBN 1563952602.
5. Mais, DD: (1 January 2008). Quick Compendium of Clinical Pathology. Amer Soc Of Clinical Path. ISBN 978-0-89189-567-1.
6. Porcelijn L, van den Akker ES, Oepkes D: (31 July 2008). “Fetal thrombocytopenia”. Seminars in Fetal and Neonatal Medicine. 13 (4): 223–230. doi:10.1016/j.siny.2008.02.008. PMID 18400574
7. Sainio S, Javela K, Tuimala J, Koskinen S: Usefulness of maternal anti-HPA-1a antibody quantitation in predicting severity of foetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfus Med. 2013 Apr;23(2):114-20. doi: 10.1111/tme.12018. Epub 2013 Mar 1.
8. Santoso S, Wihadmadyatami H, Bakchoul T et al.: Antiendothelial αvβ3 Antibodies Are a Major Cause of Intracranial Bleeding in Fetal/Neonatal Alloimmune Thrombocytopenia. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016 Aug;36(8):1517-24. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.307281. Epub 2016 Jun 9.
9. Skariah A, Sung N, Salazar Garcia MD et al.: Low-dose prednisone and immunoglobulin G treatment for woman at risk for neonatal alloimmune thrombocytopenia and T helper 1 immunity. Am J Reprod Immunol. 2017 Feb 27. doi: 10.1111/aji.12649. [Epub ahead of print]
10. Yougbaré, I, Lang S, Yang H, et al. Maternal anti-platelet β3 integrins impair angiogenesis and cause intracranial hemorrhage. J Clin Invest. 2015 Apr;125(4):1545-56. doi: 10.1172/JCI77820.
11. van den Akker, ESA; Oepkes, D; Lopriore, E, et al.: (1 April 2007). “Noninvasive antenatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: safe and effective”. BJOG: an International Journal of Obstetrics & Gynaecology. 114 (4): 469–473. doi:10.1111/j.1471-0528.2007.01244.x. PMID 17309545.
12. Webert, KE; Mittal, R; Sigouin, C, et al.: (Dec 15, 2003). “A retrospective 11-year analysis of obstetric patients with idiopathic thrombocytopenic purpura”. Blood. 102 (13): 4306–11. doi:10.1182/blood-2002-10-3317. PMID 12947011.
13. Winkelhorst D, Murphy MF, Greinacher A, et.: Antenatal management in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: a systematic review. Blood. 2017 Jan 27. pii: blood-2016-10-739656. doi: 10.1182/blood-2016-10-739656. [Epub ahead of print]
14. Zdravic D, Yougbare I, Vadasz B et al.: Fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Semin Fetal Neonatal Med. 2016 Feb;21(1):19-27. doi: 10.1016/j.siny.2015.12.004. Epub 2016 Jan 20.
Szerző:
Dr. Pajor Attila egyetemi tanár, az MTA doktora
Semmelweis Egyetem II. sz.
Szülészeti és Nőgyógyászati Klinika.
Rendelő: 1137 Budapest, Pozsonyi út 42.
Bejelentkezés: 361-313-7856
Kapcsolódó cikkek
